中国披露全球首个新冠疫苗非人灵长类实验结果：有效、安全(2)
健康 | 发布时间：2020-04-21
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摘要：结果显示，接种疫苗后，小鼠体内SARS-CoV-2的S蛋白和RBD特异性的IgG（免疫球蛋白G）迅速发展，在第6周达到峰值。 其中，RBD特异性的IgG占S蛋白抗体反应的一
结果显示，接种疫苗后，小鼠体内SARS-CoV-2的S蛋白和RBD特异性的IgG（免疫球蛋白G）迅速发展，在第6周达到峰值。
其中，RBD特异性的IgG占S蛋白抗体反应的一半，这表明RBD是主要的免疫原，这一结果也与恢复期的新冠肺炎患者的血清学特征相匹配。
此前的研究表明，N特异性IgG在新冠肺炎患者的血清中大量存在，并且是临床诊断标记之一。但出人意料的是，在这项实验的免疫小鼠中， N特异性IgG诱导的病毒S蛋白抗体反应量比靶向病毒S蛋白或RBD的抗体低约30倍。
此外值得注意的是，与恢复期COVID-19患者血清相比，PiCoVacc诱导出了更高滴度的S蛋白特异性抗体。事实上，针对新冠病毒N蛋白的抗体并不能提供针对感染的保护性免疫力，这些结果表明，PiCoVacc能够引发更有效的抗体反应。
接下来，研究者使用微中和测定（MN50）检测SARS-CoV-2特异性中和抗体在一段时间内的水平。结果显示，与S特异的IgG反应相似，高剂量免疫的中和抗体在第一周出现，在第二周加强免疫后显著增加，在第7周达到峰值，而对照组则未检测到SARS-CoV-2特异性抗体反应。
研究人员随后在大鼠身上进行了相同的免疫实验，并对不同毒株进行了中和测定，均得到了相似的结果。
恒河猴攻毒实验：高剂量组7天后肺部检测不到病毒
随后研究者在新冠病毒感染的恒河猴中进行了攻毒实验，以评估其免疫原性和保护功效。
首先，研究者在第0、7和14天通过中等剂量（每剂3μg）或高剂量（每剂6μg）给恒河猴接种三次疫苗。
结果显示，接受两种剂量注射的恒河猴体内新冠病毒S蛋白特异性的IgG和中和抗体均在第2周被诱导出来，并在第3周继续增加，滴度与恢复期的新冠肺炎患者的血清水平相似。
PiCoVacc在非人类灵长类动物中的免疫原性和保护功效，图A为接种后SARS-CoV-2-特异性IgG反应；图B为接种后和感染后恒河猴体内中和抗体滴度；图C、D、E分别代表恒河猴咽部、肛门和肺部的病毒载量，蓝色代表中等剂量组，粉色代表高剂量组
值得注意的是，疫苗剂量带来的中和抗体水平可能受个体差异影响。排除掉个例的影响后，中等剂量组恒河猴的中和抗体水平比高剂量组低约34%到40％。
随后，研究者在第22日进行攻毒（通过气管内途径将新冠病毒毒株直接接种到动物肺中）。
接种病毒后第3至7天，对照组的恒河猴表现出严重间质性肺炎，而与对照组相比，接种过疫苗的恒河猴病毒肺部组织病理变化显著减小。
此外，接种了疫苗的恒河猴体内病毒载量也显著下降。高剂量组的4只恒河猴感染后的第7天，它们咽喉、肛门和肺部就都检测不到病毒了；中剂量组感染后第7天咽部、肛门和肺部标本中能部分检测到病毒斑点，但与对照组相比病毒载量降低了约95％ 。
论文还显示一个细节，接种了疫苗的恒河猴体内的中和抗体滴度在感染3天后下降了约30％，随后在感染后第5至7天水平迅速上升，以保持其有效的中和病毒效果。
排除个体差异影响后，与高剂量组相比，中等剂量组在感染后第7天有更高的中和抗体滴度，这可能是由于病毒复制水平较低，需要更长的时间才能完全清除病毒。
虽然研究人员观察到在感染前，中等剂量组体内存在较低的中和抗体滴度，可能提供部分保护，但任何接种过疫苗的恒河猴均未观察到病毒感染抗体依赖性感染的增强（ADE）。
PiCoVacc在恒河猴中具有安全性：感染未增强、无免疫病理恶化
此前开发SARS（严重急性呼吸综合征）和MERS（中东呼吸综合征）冠状病毒候选疫苗的经验引起了人们对肺部免疫病理学的担忧，这些疾病由辅助型T细胞2（T helper 2 cell，Th2）反应直接引起，或者由ADE引起。
尽管许多疫苗引起的T细胞反应对于急性病毒清除至关重要，但防止后续的冠状病毒感染主要是通过疫苗对体液免疫的介导。
临床上已经表明，由过度的T细胞反应引起的“细胞因子风暴”加剧了新冠肺炎的发病与患者多器官衰竭。因此，研究者们表示，SARS-CoV-2疫苗引起的T细胞应答必须被很好地控制，以避免免疫病理的发生。
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